Năm 1572, ngày 5 tháng 7, Minh Mục Tông do dâm dục quá mức mà lâm bệnh qua đời, hưởng dương 35 tuổi. Trước khi qua đời, Mục Tông đã di mệnh lại cho các đại thần Cao Củng, Cao Nghi, Trương Cư Chính phò tá cho đứa con trai mới 10 tuổi của mình là Chu Dực Quân (朱翊鈞) lên kế vị, tức Minh Thần Tông, niên hiệu là Vạn Lịch.

Thần Tông tôn vua cha miếu hiệu là Mục Tông (穆宗), thụy hiệu là Khế Thiên Long Đạo Uyên Ý Khoan Nhân Hiển Văn Quang Vũ Thuần Đức Hoằng Hiếu Trang Hoàng đế (契天隆道淵懿寬仁顯文光武純德弘孝莊皇帝), gọi tắt là Mục Tông Trang Hoàng đế (穆宗莊皇帝). Mục Tông được chôn cất tại Chiêu lăng (昭陵).